HANOVER, NH – A gyakran használt antibiotikumokkal szembeni rezisztenciát kifejlesztő baktériumok előtti versenyfutás kifizetődő lehet. A Dartmouth Medical School (DMS) kutatói felfedezték, hogyan lehet blokkolni azt az útvonalat, amelyet sok baktérium használ az organizmusok megfertőzésére.
Dr. Ronald Taylor, a mikrobiológia professzora és Christian LaPointe, egy végzős hallgató arról számolt be, hogyan lehet gátolni azt az enzimet, amelyre sokféle baktériumnak szüksége van a különféle gazdaszervezetek megfertőzéséhez és károsításához, a növényektől az emberekig. A Journal of Biological Chemistry január 14-i számában közölt munkájuk alapot adhat a bakteriális fertőzések leküzdésére szolgáló új szerek kifejlesztéséhez.
"Az antibiotikumok korában az emberek kész gyógyulást várnak a fertőző mikrobák által okozott gyakori betegségek többségére, az aknétól a fülfájásig. A mikrobák azonban harcolnak, és egyre többen riasztó ütemben válik rezisztenssé az összes rendelkezésre álló antibiotikummal szemben” – mondja Taylor.
"Ezek a közelmúltbeli eredmények elősegíthetik a további vegyületek szűrését, amelyekből új terápiás vagy profilaktikus antimikrobiális szereket lehet kifejleszteni egy olyan időszakban, amikor a legfontosabb antibiotikumok közül sok már nem használható a rezisztens baktériumok kialakulása miatt."
Taylor laboratóriumában felvázolták egy közös bakteriális enzim vagy proteáz mechanizmusát, amelyre a baktériumoknak szükségük van toxinjaik vagy más, károsodást okozó virulens tényezők kiválasztásához. A baktériumok olyan vegyületekkel való kezelése, amelyek megakadályozzák a proteáz működését, számos fertőző betegség elleni terápiát javíthat. Például proteáz inhibitorokat sikerrel alkalmaztak a humán immundeficiencia vírus (HIV-1) replikációjának gátlására AIDS-ben.
Munkásságuk, mondja Taylor, hasznos kiegészítő lehet a cisztás fibrózis kezelésében azáltal, hogy gátolja a betegek tüdejében kolonizáló és antibiotikumokkal szembeni rezisztenciájáról híres Pseudomonas növekedését. Ez különösen hasznos megközelítésekhez vezethet az olyan fertőzések ellen, mint például az agyhártyagyulladás, mivel lehetőséget biztosít a baktériumok eltávolítására a hagyományos kezelésekkel összefüggő toxikus sokk lehetséges szövődménye nélkül.
A kutatók azonosították a 4-es típusú prepilin peptidáz (TFPP) aktív helyét és biokémiai útvonalát, amely proteáz a pilin és a rokon fehérjék prekurzor formáját hasítja, mielőtt a baktériumok kiválasztanák azokat. A pilinek a pilinnek nevezett hajszerű rostok fehérje építőelemei, amelyek kinyúlnak a baktériumok felszínéből, és lehetővé teszik a patogén baktériumok megtelepedését a gazdaszervezetükön vagy a gazdájukban. A rokon fehérjék, amelyeket pilinszerű fehérjéknek neveznek, csatornákat képeznek a bakteriális membránon keresztül, hogy megkönnyítsék a toxinok vagy más, a baktériumok által termelt virulens faktorok mozgását. Ha a TFPP funkció hiányzik, sem a pili, sem a szekréciós apparátus nem tud kialakulni, és a kórokozó baktériumok sem terjedhetnek, sem betegségeket nem okozhatnak.
A Dartmouth kutatói kifejlesztettek egy tesztet a TFPP aktivitásának laboratóriumi megfigyelésére, és a teszt segítségével azonosították a TFPP aktivitását gátló vegyületet. Azt találták, hogy a vegyület a genetikai elemzésük által előre jelzett módon működik, és kimutatták, hogy a TFPP-k egy új családot képviselnek, ellentétben más proteázokkal.
Taylor és munkatársai a TFPP aktivitását tesztelték a Vibrio cholerae baktériumban, amelyet a laboratórium vizsgál. A szervezet kolerát okoz, egy súlyos, életveszélyes hasmenéses betegséget, amely szennyezett víz vagy élelmiszer lenyelésével terjed. A kolera a hatékony szennyvízkezelés miatt nem gyakori az Egyesült Államokban, de a világ számos területén komoly probléma. A közelmúltbeli eredmények a kolerakezelés elsődleges formájával együtt használható terápiákhoz is vezethetnek, amelyek nagymértékben függenek a beteg rehidratálásától.
V. A cholerae baktériumok két fő virulens faktort választanak ki, amelyek mindegyike szükséges a betegség kialakulásához. Az egyik a koleratoxin (CT), amely bejut a fertőzött egyén bélsejtjeibe, és nagy mennyiségű folyadékot és elektrolitot veszít, ami gyors kiszáradáshoz vezet, amely elég súlyos ahhoz, hogy végzetes legyen. A második tényező a toxin által szabályozott pilus (TCP), amely lehetővé teszi a baktérium számára, hogy megtelepedjen az emberi bélben. Kolonizáció nélkül nem megy végbe a toxintermelés és a gazdaszervezethez való eljuttatás.
Minden faktor a TFPP-k más-más tagját használja fel a baktériumon kívülre történő szállítás során, és mindkét megfelelő TFPP-t, amelyeket VcpD-nek a toxin-szekrécióra, TcpJ-nek neveznek a pilin-szekrécióra, először a Taylor-laboratóriumban fedezték fel. Ez a két TFPP volt a modellmolekula, amelyet a legalább 50 baktériumfajban azonosított TFPP-k hatásmechanizmusának és gátlásának kidolgozására használtak.
A kutatást a National Institutes of He alth finanszírozta.
