2000. február 25. - A kutatók azt találták, hogy egy jelzőfehérje, amely a sejt természetes öngyilkos gépezetének része, a "halál hírnökeként" működhet, amely a sejtmaghoz utazik, hogy végrehajtsa a programozott sejthalál folyamatát.
Találkozásuk fontos eleme annak a rejtvénynek, hogy a rosszindulatú, rosszul működő vagy szükségtelen sejteket hogyan utasítják öngyilkosságra vagy apoptózisra a szervezet fejlődése során.
Miközben a tudósok hangsúlyozzák, hogy még sok a tennivaló, azt mondják, hogy az apoptózist okozó fehérjék tanulmányozása célpontokat jelenthet olyan gyógyszerek számára, amelyek megakadályozhatják a szívinfarktushoz, stroke-hoz vagy Alzheimer-kórhoz kapcsolódó sejthalált.
A HHMI kutatója, H. Robert Horvitz (MIT) vezetésével a kutatócsoport a Science 2000. február 25-i számában számolt be felfedezéséről. A csapatban a német Max Planck Biológiai Kémiai Intézet és a jeruzsálemi Héber Egyetem tudósai is helyet kaptak.
"A programozott sejthalál kulcsfontosságú mechanizmus a sejtek számának és kapcsolatainak szabályozásában, valamint a szövetek formálásában" - mondta Horvitz, aki az egyik úttörő volt a folyamat felfedezésében. "A hibás szabályozása központi szerepet játszhat bizonyos rákos megbetegedések, autoimmun betegségek és neurodegeneratív betegségek esetén. Ma már sok olyan molekulát ismerünk, amelyek szabályozzák a programozott sejthalált. Új felfedezésünk betekintést nyújt e kulcsmolekulák egyikének működésébe."
A tudósok kutatásaikat az átlátszó fonálféreg, a Caenorhabditis elegans segítségével végezték, amelyet régóta modellként használtak az apoptózis tanulmányozására. Az apró féreg pontosan 1090 sejtet tartalmaz, amelyek közül 131 apoptózison megy keresztül, a legtöbb az embrionális fejlődés során.
Horvitz csapatának korábbi kutatásai kimutatták, hogy négy fehérje - EGL-1, CED-9, CED-4 és CED-3 - központi szerepet játszik az apoptotikus gépezetben. A CED a „kóros sejthalál” rövidítése.
Az EGL-1 beindítja az apoptózist azáltal, hogy gátolja a CED-9 normál visszatartó hatását a CED-4-re. Miután felszabadul a korlátaiból, a CED-4 beindítja a CED-3-at, amely egy rendkívül pusztító fehérjepusztító enzim, amely pusztítást végez a sejt szerkezetében.
"Az egyik vagy másik fehérjét nem tartalmazó mutáns férgek genetikai vizsgálatai kimutatták, hogy hatással vannak egymásra. Azt akartuk látni, hogy kölcsönhatásba lépnek-e a sejtben, és hol lépnek kölcsönhatásba" - mondta Bradley Hersh, a HHMI predoktori munkatársa. Így, mondta Hersh, ő és kollégái olyan antitesteket használtak, amelyek megjelölték az apoptózisban részt vevő egyes fehérjéket, hogy felfedjék a sejtes elhelyezkedésüket. Kísérleteik magukban fogl alták egyik vagy másik szignálfehérje eliminálását és a fehérje lokalizációjára gyakorolt hatások tanulmányozását.
"Kiinduló kísérleteink azt mutatták, hogy mind a CED-9, mind a CED-4 a mitokondriumokban lokalizálódik" - mondta Hersh. A mitokondriumok a sejt energiatermelő erőművei. Egyes tudósok úgy vélik, hogy a mitokondriumok a programozott sejthalált kiváltó "érzékelők" természetes központjai, mivel a rosszul működő mitokondriumok súlyosan veszélyeztetik a sejtek életképességét.
"Miután megtudtuk, hol található normálisan ez a két fehérje, természetes volt, hogy megvizsgáljuk, hogyan befolyásolják egymás lokalizációját" - mondta Hersh. "Meglepődve tapaszt altuk, hogy amikor a CED-9-et kiiktattuk, a CED-4 lokalizációja a sejtmag felé változott. Végül is a CED-4 emlős megfelelője főleg a citoplazmában található, és semmi sem ut alt arra, hogy elmúlik. a sejtmagot körülvevő membránhoz."
Még mindig titokzatos, mondják Horvitz és Hersh, hogyan jut el a CED-4 a nukleáris membránhoz. Olyan CED-4 mutánsokat tanulmányoznak, amelyek nem érik el a sejtmagot. Az ilyen mutánsok nyomokat tárhatnak fel a transzportfolyamatról és annak fontosságáról a sejthalálban.
Bár a CED-4 sejtmagmembránra való áthelyeződésének felfedezése alapvető, ennek klinikai következményei lehetnek, mondta Hersh.
"Ha az aktiváláshoz CED-4 transzlokációra van szükség, akkor a CED-4 humán megfelelőjének transzlokációjának gátlása blokkolhatja a sejthalált olyan esetekben, mint az ischaemiás sérülés szívrohamban vagy szélütésben" - mondta. "Az Alzheimer-kórban is az apoptózis központi szerepet játszhat a neuronok halálában, és egy ilyen CED-4-szerű molekula blokkolása megőrizheti az agyszövetet." Ugyanakkor folytatta: "még mindig nem tudunk eleget erről a folyamatról ahhoz, hogy megtudjuk, lehetséges lesz-e egy CED-4-szerű fehérje gátlása, vagy a sejtben történő transzlokáció. Jelenleg a humán CED-3 megfelelői gátlása ismert, mint a kaszpázok, ez tűnik a legígéretesebb megközelítésnek az apoptózis blokkolására, mivel ezek a kaszpázok olyan biokémiai aktivitással rendelkeznek, amelyre már azonosítottak inhibitorokat."
