St. Louis, 2000. február 25. – A tudósok új módot fedeztek fel, amellyel a sejtek üzeneteket tudnak közvetíteni a génaktivitás befolyásolására. Bizonyítékuk van arra, hogy a sejtmembránok aprítóhelyként szolgálnak a fehérjék fragmentumokra való szétszedéséhez, amelyek hírvivőként működhetnek a sejtek viselkedésének megváltoztatásában.
"A sejtfelszínen vagy a belső membránokon ilyen módon szabályozott események egész sora fordulhat elő" - mondja Raphael Kopan, Ph. D., az orvostudomány, molekuláris biológia és farmakológia egyetemi docense. Washingtoni Egyetem Orvostudományi Kara St. Louis. Kopan egy tanulmányt vezetett a Notch fejlődési fehérje feldolgozásával kapcsolatban, amely a mai Molecular Cellben fog megjelenni. Eredményei megerősítik azon tudósok eredményeit, akik olyan fehérjéket tanulmányoztak, amelyek szabályozzák a lipidanyagcserét, az új fehérjék feltekeredését és más folyamatokat.
A Nature 1998 májusában megjelent cikkében Kopan és munkatársai felfedték, hogy a Notch egy töredéke hírvivőként szolgál, amely meghatározza egy sejt sorsát. A Notch fehérje, amely a sejtek külső membránjába van beépítve, van egy része, amely a sejt környezetében nyúlik ki, egy másik pedig a sejt belsejébe. A kilógó rész receptorként szolgál, és a közeli sejtek által prezentált fehérjeligandumhoz kötődik.
A kutatók megállapították, hogy ez a kölcsönhatás lehetővé teszi a Notch belső részének felszabadulását, amely a sejtmag felé haladva befolyásolja a génaktivitást, így a sejt két sejttípus egyikévé válik, például neuronná vagy epidermális sejtté.
Notch farkfragmentuma feltehetően felszabadul a sejtfelszínről egy olyan fehérje részvételével, amely egy Alzheimer-kórral összefüggő fehérje farkának hasításában is segít. Ez a fehérje, az amiloid prekurzor fehérje (APP) egy kisebb fragmentumot hoz létre, amely plakkokat képez a betegségben szenvedő betegek agyában.
A Molecular Cell-ben végzett tanulmány feltárja, hogy a Notch ledobja a külső részét, amikor más sejtekhez kapcsolódik. Kopan és kollégái a NEXT (Notch extracellular truncation) nevet adták a maradéknak.
Azt feltételezi, hogy a Notch kibontakozik, amikor ligandumhoz kötődik, így a külső rész érzékeny a hasításra. Ez a hasítás létrehozza a NEXT-et, amely Kopan tanulmánya szerint a Notch verziója, amelyből a belső farok szabadul fel.
Kopan a kötetlen Notch-ot egy egérfogóhoz hasonlítja, amely készen áll a cselekvésre, ha az egér rálép a csalira. "A felületen lévő bevágás fel van húzva, és készen áll a használatra" - mondja. "Ha egy ligandum kötődik hozzá, a proteolitikus hasítások sorozata felszabadítja Notch üzleti célját - azt az intracelluláris fragmentumot, amely a sejtmaghoz megy, hogy változást idézzen elő (a sejt viselkedésében)."
Más kutatók a Molecular Cell ugyanabban a számában azonosították azt az enzimet, amely a Notch és az APP külső részét hasítja. Összességében a dokumentumok eredményei azt sugallják, hogy az Alzheimer-kutatóknak alaposabban kellene értékelniük az APP-t, hogy megállapítsák, kap-e jeleket a közeli sejtektől, mondja Kopan. Az elmúlt két évben a tudósok a Notch-on és az APP-n kívül öt fehérjét azonosítottak, amelyek a membránokon hasítanak.
Mumm JS, Schroeter EH, Saxena MT, Tian X, Griesemer A, Pan DJ, Ray WJ, Kopan R. A ligand által kiváltott "ektodomén-leválás" szabályozza a Notch1 gamma-szekretáz-szerű proteolitikus aktiválását. Molecular Cell, 5 (2): 197-206, 2000. február 25.
A fehérjefeldolgozás áttekintése membránokon: Brown MS, Ye J, Rawson RB, Goldstein JL. Szabályozott intramembrán proteolízis: A baktériumoktól az emberekig konzervált szabályozási mechanizmus. Cell, 100 (4): 391-398, 2000. február 18.
