Az oposszum és a kacsacsőrű génjeinek összehasonlításával a Duke University Medical Center kutatói olyan bizonyítékokat tártak fel, amelyek megkérdőjelezik a „genomi imprinting” eredetét – egy olyan folyamatot, amelynek során a génexpressziót kizárólag az szabályozza, hogy a szülő melyik szülő adományozta a génmásolatot., nem pedig a mendeli genetika klasszikus törvényei szerint, amelyekben a gének dominánsak vagy recesszívek. Az eredmények az emlős evolúciós fa szerkezetével kapcsolatos kérdéseket is megoldják, és megnyithatják az ajtót a rákkeltő anyagok jobb értékeléséhez.
A genomiális bevésődés evolúciójának elmélete azt állítja, hogy a benyomott gének, amelyek általában a növekedéssel és fejlődéssel kapcsolatosak, egy genetikai „nemek csatáját” jelentik – az apai bevésődött gének közötti versengést, amelyek a magzati növekedés fokozódásához vezetnek. anyai bevésett gének, amelyek korlátozzák a növekedést, tápanyagokat takarítanak meg magának az anyának. Ezen elmélet szerint a hosszan tartó magzati fejlődési stádiummal nem rendelkező állatokat – például az erszényes állatokat, akiknek csecsemői még embrionális állapotban hagyják el az anyaméhből, és külső tasakban fejlődnek ki, illetve a tojásrakó monotrémákra, az emlősök legprimitívebb rendjére – nem várható, hogy benyomódjanak..
A Molecular Cell folyóirat április 21-i számában azonban a Keith Killian végzős hallgató és Randy Jirtle vezető kutató vezette kutatócsoport arról számol be, hogy egy bizonyos gén, az M6P/IGF2R bevésődött az erszényes oposszumban, de nem a kacsacsőrűben, monotrém. Eddig nem vizsgálták a benyomott géneket ilyen primitív emlősökben."Ez a felfedezés arra utal, hogy az M6P/IGF2R lenyomat sokkal régebbre fejlődött ki, mint gondoltuk, egy prekurzor állatban a jelenleg monotrémek és erszényes állatok között" - mondta Jirtle. A sugáronkológia professzora és a patológia docense a Duke University Medical Centerben, valamint a Duke Comprehensive Cancer Center tagja.
Az M6P/IGF2R gén egy másik molekula, az "inzulinszerű növekedési faktor 2" (IGF2) receptorát kódolja, amelynek génje számos emlősben is megtalálható. Mindkét gén részt vesz a növekedésben, de a benyomott M6P/IGF2R anyai úton, míg az IGF2 apai úton expresszálódik.
A kutatók azon megállapítása, hogy az M6P/IGF2R benyomódott az oposszumban, de nem a kacsacsőrűben, alátámasztja azt az elképzelést, hogy a bevésődés a „nemek harcának” köszönhető, de az elsődleges követelmény a túlélés a fiatalok körében, nem pedig egy hosszú magzati fejlődési időszak. "A fiatal oposszumnak kúsznia kell, hogy elérje a tasakot, és bepattanjon, és ez összhangban van a nemek harcával a tápanyagok elosztásáért, ami a bevésődött gének oka" - mondta Jirtle."Az oposszum számára ez a szó szoros értelmében versenyfutás az életért. De mivel az oposszumoknak csak 13 napos vemhességi ideje van, nincs szükség hosszadalmas magzati fejlődési szakaszra a lenyomatképződés kialakulásához." A kölyökkutyákkal és malacokkal ellentétben, ha az újszülött oposszum rátapad az anya mellbimbójára, nem tudják elengedni, amíg elég nagyra nem nőnek ahhoz, hogy kinyitják a szájukat. Mivel egyetlen alomban legfeljebb 50 csecsemő számára csak egy tucat mellbimbó van, a verseny fontos. Minél gyorsabban tud felmászni egy oposszumbébi, annál valószínűbb, hogy túléli, és annál valószínűbb, hogy génjeit továbbadják. Másrészt nincs aktív verseny a fiatal kacsacsőrűek részéről.
A gének túléléséért folytatott versengés megmagyarázhatja, hogy miért alakult ki először az erszényes állatoknál az imprinting, de nem ad választ arra, hogy miért léteznek még mindig benyomott gének magasabb rendű emlősökben, például emberben. Alacsonyabb emlősökben egyetlen utódcsoportot egynél több hím nemzhet, de a magasabb emlősöknél ez nagyon valószínűtlen, így szükségtelenné válik az utódok közötti versengés, hogy apjuk génjeit a készletben tartsák."Körülbelül 30 benyomott gént ismerünk, de akár 500 is lehet. Nem tudjuk, hogy az embereknek szükségük van-e ezekre a benyomott génekre, vagy meglennének-e nélkülük" - mondta Jirtle. "Mindazonáltal megvannak, és korlátozott kifejeződésük következtében a fejlődési betegségek és a rák célpontjaivá válnak." Ha valami történik egy benyomott gén funkcionális másolatával, akkor nincs háttér, mint más géneknél. "Ezek a legtöbb esetben növekedést elősegítő és növekedést gátló gének" - magyarázta Jirtle. "Ha az egyensúly megváltozik, elveszíthet egy daganatelnyomó gént, vagy bekapcsolhat egy onkogén gént."
Tény, hogy az IGF2 és az M6P/IGF2R mutációi korai lépésnek tűnnek sokféle rák esetében, állítják a tudósok. Sok daganatban a növekedést indukáló IGF2 mindkét másolata be van kapcsolva, annak ellenére, hogy a gént az emberbe nyomták. Az M6P/IGF2R esetében, amelyre nincs rányomtatva ember, mindkét másolat normálisan működik. Azonban az emberi májrákok több mint 60 százalékában, az emlőrákok 30 százalékában és a tüdőrákok 50 százalékában ennek a növekedést elnyomó génnek legalább egy példánya nem működik.
Mivel az embernek két működő M6P/IGF2R génje van, de az egereknél csak egy a lenyomatolás miatt, ésszerű azt gondolni, hogy az embereknek ellenállóbbnak kell lenniük a rákot okozó szerekkel szemben. Jelenleg azonban az esetleges rákkeltő anyagokat egereken tesztelik. Jirtle és Killian egy „jobb” egeret akarnak kifejleszteni – az M6P/IGF2R két működő példányát tartalmazó egeret, amely jobban tükrözi az emberi érzékenységet a rákot okozó anyagokra.
A tanulmány egy másik eredménye segíthet nekik kitalálni, hogyan kapcsolják be az egér csendes M6P/IGF2R génjét. Míg más kutatók arról számoltak be, hogy megtalálták azt a DNS-régiót, amely szabályozza az M6P/IGF2R lenyomatát egerekben, ez a teljes régió hiányzott az oposszumból. Mivel Killiannak nincs kétsége afelől, hogy az általuk az oposszumba klónozott gén valójában az M6P/IGF2R homológja, a jelenlegi felfedezés valószínűleg azt jelenti, hogy a tényleges irányító régiót még nem találták meg. "A javasolt ellenőrző elem nincs ott az oposszumban" - magyarázta Jirtle."Vagy az oposszum egy teljesen más, egyedi és még azonosítatlan mechanizmussal rendelkezik ennek a génnek a lenyomatának szabályozására, vagy az egér javasolt régiója nem a tényleges szabályozó régió." Ha megtalálják az oposszumban azt a régiót, amely be- és kikapcsolja a benyomott géneket, és ha ezután meg tudják találni ezt a régiót az egérben, a kutatók potenciálisan olyan egértörzset fejleszthetnek ki, amely nem képes lenyomatolni az M6P/IGF2R gént. Ha igen, akkor megtalálták a jobb egerüket.
A tudósok imprinting-vizsgálatai szintén fontos hatással vannak az emlősök evolúciós fájának megértésére, mondta Jirtle. A benyomott gének jelenléte az oposszumban, de a kacsacsőrűben nem, azt sugallja, hogy az erszényes állatok közelebbi rokonságban állnak az eutheriákkal – ez az emlősök neve, amelyek utódai az anyaméhben fejlődnek ki –, mint a monotrémek. Ez a kapcsolat alátámasztja az emlősök evolúciós fájának javasolt változatát, amelyben az erszényes állatok fő evolúciós törzséről monotrémek ágaztak el; nem pedig egy másik változat, amely az erszényes állatokat és a monotrémeket két gallyként helyezi el egyetlen ágon. Ahhoz, hogy a második javasolt evolúciós fa helyes legyen, a jelenlegi megállapítások alapján a bevésődésnek kétszer kellett volna fejlődnie - egyszer az erszényes gallyon, majd ismét az eutheri ágon - egy konvergens evolúciónak nevezett folyamatban. Ez nagyon valószínűtlen, mondják a tudósok.
Jirtle és Killian azt is állítja, hogy az eredmények azt mutatják be, hogy a primitív emlősök felhasználása érvényesül a gének evolúciójának és működésének megismerésére. "Az erszényes állatok fontos eszközt jelenthetnek a genetika és a lenyomatképzés megértésében" - mondta Killian, az MD/PhD jelölt. "Az egerek és az emberek túlságosan közeli rokonságban állnak ahhoz, hogy megkülönböztessenek bizonyos evolúciós fejleményeket a véletlenszerű eseményektől."
A dokumentum társszerzői: James Jirtle, a Duke University Medical Center, James Byrd és Richard MacDonald, a University of Nebraska Medical Center, Barry Munday, a Tasmania Egyetem (Ausztrália) és Michael Stoskopf, az észak-karolinai Állami Egyetem.
A genomikus imprintingről további információk találhatók az interneten:
