Közel ötven évvel azután, hogy egy mérföldkőnek számító tanulmány a későbbiekben ugrógének létezését javasolta, a tudósok megkapják az első egyértelmű pillanatfelvételt arról, hogy egyet a levegőben kaptak el.
A Science folyóirat július 7-i számában az UW-Madison csapata egy olyan enzim háromdimenziós, atomi szerkezetét írja le, amely lehetővé teszi, hogy egy baktériumban egy transzponálható genetikai elem "ugorjon" a DNS egyik részéből a másikba. másik.
A lap vezető szerzői, Ivan Rayment és Bill Reznikoff szerint ennek a fehérje-DNS komplexnek a szerkezete – amely a folyóirat borítóján szerepel – új keretet ad a kutatóknak az átültethető elemek működésének megértéséhez. A felfedezés felgyorsíthatja az AIDS-gátló új gyógyszerek keresését is.
"A transzponálható elemek képesek átalakítani a genomokat és elősegíteni a genetikai információk mozgását, például az antibiotikum-rezisztenciát" - mondja Reznikoff molekuláris genetikus.
A DNS transzponálása központi szerepet játszik a genetikában és az evolúcióban. A transzponálható elemek fontos forrásai a mutációknak, amelyeken a természetes szelekció működik. A tudósok becslése szerint például az emberi genom 30 százalékát a transzponálható elemek teszik ki.
A Science-ben a wisconsini csapat leírja az Escherischia coli Tn5 transzpozáz háromdimenziós szerkezetét, amely a Tn5 transzponálható elemhez kötődik. "Felfedezésünk fontos lépés az átültetés szerkezeti alapjainak megértésében" - mondja Rayment, krisztallográfus és molekuláris biológus.
A csapat megállapításai hatással vannak az AIDS-kutatókra, mivel a humán immunhiány-vírus-1 (HIV-1) a DNS-transzponáláshoz hasonló eljárást alkalmaz, hogy beépüljön az emberi DNS-be.
"Ahogy a transzpozázoknak nevezett enzimek lehetővé teszik a transzpozíciót, az integrázoknak nevezett enzimek katalizálják a hasonló eseményeket retrovírusokban, beleértve a HIV-1-et is" - mondja Rayment. "A kutatók mostanra öt különböző transzpozáz és integráz katalitikus magját tanulmányozták, és figyelemre méltó hasonlóságot mutatnak. Ezért az egyik tiszta képe jobban megérti az összes hasonlót."
Rayment és Reznikoff szerint az AIDS leküzdésére a gyógyszeripar kutatói olyan vegyületeket szűrnek, amelyek gátolhatják a HIV-1 integrázt. Mivel a HIV-1 integráz és a Tn5 transzpozáz szerkezete hasonló, a wisconsini tudósok úgy vélik, hogy most már van egy modellrendszerük, amely segíthet a tudósoknak azonosítani vagy megtervezni a HIV-1 elleni védekezésben hatékony vegyületeket.
A lap társszerzői közé tartozik Douglas Davies és Igor Goryshin. Davies Raymenttel dolgozott a DNS-enzim kristályok kifejlesztésén és röntgenkrisztallográfiával történő elemzésén. Goryshin, egy molekuláris biológus együtt dolgozott Reznikoffal a transzpozáz kifejlesztésében, izolálásában és tisztításában. A kutatócsoport – valamennyien a Mezőgazdasági és Élettudományi Főiskola Biokémiai Tanszékével – együtt dolgoztak a komplexum szerkezetének megoldásán.
1951-ben Barbara McClintock genetikus "szabályozó elemeket" javasolt a kukoricában megfigyelt genetikai mintázatok magyarázatára. Sok genetikus lassan ismerte fel McClintock felfedezésének fontosságát, amelyért 1983-ban Nobel-díjat kapott. A kutatók azonban azóta figyelemreméltó előrehaladást értek el a molekuláris természet transzponálható elemek megértésében.
A transzpozíciót kiváltó enzimek szerkezetére vonatkozó korábbi tanulmányok arra a magrégióra összpontosítottak, amely levágja az elemet a DNS-ből, mondja Rayment. A kutatók nem tudták, hogyan néz ki az egész enzim, vagy hogyan kötődik a DNS-hez, és hogyan lép kölcsönhatásba azzal. A fehérje-DNS komplex 3-dimenziós szerkezetének rögzítése lehetővé tette az UW-Madison csapatának, hogy sokkal tisztább képet mutasson arról, hogyan hatnak egymásra az enzim és a DNS molekuláris szinten.
A transzpozíció előtt a Tn5 transzpozáz egy kópiája a transzpozon egyik végén egy meghatározott régióhoz kötődik, egy második kópia pedig egy azonos régióhoz a másik végén. Egyik enzim sem tudja elvágni a DNS-t azon a helyen, amelyhez kötődik. Amikor az események hurkot hoznak létre a Tn5 transzponálható elemben, a két végén lévő enzim összeér. A wisconsini kutatás megmutatja, hogy a létrejövő fehérje-DNS komplex architektúrája hogyan pozícionálja az egyes enzimeket, így azok le tudják hasítani a transzponálható elem DNS másik végét a kezdeti kötőhelyről. A Tn5-enzim komplex ezután szabadon mozoghat, mielőtt behelyezné magát egy új helyre.
A kutatást támogatták: a Mezőgazdasági és Élettudományi Főiskola állami támogatása, valamint az Országos Általános Orvostudományi Intézet támogatása; Országos Arthritis és Mozgásszervi és Bőrbetegségek Intézete; az Egyesült Államok Energiaügyi Minisztériuma; és egy Vilas Associates-díjat az UW-Madisontól.
