Az UCSF tanulmánya szerint két régi gyógyszer segíthet a prionbetegségek leküzdésében

Az UCSF tanulmánya szerint két régi gyógyszer segíthet a prionbetegségek leküzdésében
Az UCSF tanulmánya szerint két régi gyógyszer segíthet a prionbetegségek leküzdésében
Anonim

UCSF kutatói megállapították, hogy a malária vagy bizonyos pszichotikus betegségek kezelésére jelenleg jóváhagyott két gyógyszer hatékony a prionként ismert fertőző fehérjével (PREE-on) fertőzött egérsejtek kezelésében. A prionok a Creutzfeldt-Jakob-kór új változatát, a „madármarha-kór” emberi megfelelőjét, valamint számos más ritka idegrendszeri degeneratív betegséget okoznak állatokban és emberekben.

Mivel a gyógyszereket régóta használják, ismert, hogy átjutnak a nehezen áthatolható "vér-agy gáton", és drámai reakciót váltottak ki a sejtekben, az UCSF kutatói a klinikai vizsgálatok azonnali elindítását javasolják. a gyógyszerek hatékonyságának vizsgálata prionbetegségben haldokló betegeknél.A prionbetegségek könyörtelenek és egyenletesen végzetesek.

A kutatók a Proceedings of the National Academy of Science (PNAS) augusztus 14-i számában számolnak be eredményeikről és a klinikai vizsgálatokra vonatkozó ajánlásaikról.

"Ez egy nagy ugrás a sejtkultúrában elért eredményekhez képest az emberekben tapaszt altakhoz képest, és nem tudjuk, hogy az embereknél kedvező reakciót tapasztalunk-e. De az általunk érvényesnek tartott sejtmodellben tapaszt alt eredmények ezt az utat érdemes azonnal követni” – mondta a tanulmány vezető szerzője, Carsten Korth, MD. Korth az UCSF laboratóriumának posztdoktora, Stanley B. Prusiner (1.) vezető szerző, MD, az UCSF neurológia és biokémia professzora és az UCSF Neurodegeneratív Betegségek Intézetének igazgatója.

Az UCSF neurológusai a kutatókkal együttműködve egy klinikai vizsgálat (2.) kidolgozásának utolsó szakaszában járnak, hogy teszteljék a két gyógyszer hatékonyságát a Creutzfeldt-Jakob-kór (CJD) és más prionok kezelésében. betegségek.A gyógyszereket - kinakrin és klórpromazin - külön-külön és kombinációban vizsgálják. A kutatók remélik, hogy még ebben az évben elkezdhetik a betegek felvételét.

A kísérlet elsőként teszteli a gyógyszerek hatékonyságát az emberi prionbetegségek (3.) kezelésére, amelyek spontán keletkezhetnek, öröklődnek genetikai mutáción keresztül vagy fertőző úton fejlődhetnek ki. (A fertőzés előfordulhat prionnal szennyezett húsok lenyeléséből, biológiai és gyógyszerészeti termékekkel történő szennyeződésből, valamint – amint azt korábban láthattuk – kannibalizmusból.)

A tanulmány

A prion (PrPSC) (4). a sejtes prionfehérje (PrPC) néven ismert normál fehérje fertőző formája, amely egészséges állapotban létezik emberekben és számos állatban. A fehérje csak akkor válik halálossá, ha a fehérjemolekula egy részét alkotó indaszerű spirálok elveszítik normál konformációjukat, és úgynevezett béta-lapokká laposodnak. Amint ez a folyamat megtörténik, a hibásan formált prionfehérje ráakad más prionfehérjék spirális indáira, és lapos lapokká csavarja ki azokat, mint egy birkózó, aki lecsapja az ellenfelet.

A szervezet valószínűleg rendszeresen eltávolítja az agy idegsejtjeiből a hibásan hajtogatott prionfehérjéket. De ha a kiürülés nem történik meg, a halálos prion egyik idegsejtről a másikra költözik, és menet közben könyörtelenül összeszorítja és lelapítja a többi prionfehérjét. Az ellapult béta-lemezek felhalmozódása a prionfehérjékben szerkezeti károsodáshoz vezet az idegsejtekben, ami végső soron sejtdegenerációt okoz. Ez a degeneráció az érintett agyszövet szivacsos megjelenésében látható – így a prionbetegségek alternatív neve: fertőző szivacsos agyvelőbántalmak.

Míg minden priontörzs eltérő fehérjekonformációt tartalmaz, mindegyik menthetetlenül, ha lassan is, demenciához, bénuláshoz és végső soron halálhoz vezet.

A prionokkal fertőzött egérsejtek vizsgálata során az UCSF kutatói megállapították, hogy a malária és giardiasis kezelésére engedélyezett quinakrin, valamint a skizofrénia és más pszichotikus állapotok kezelésére engedélyezett klórpromazin gátolja a normál prionfehérjék átalakulását betegséget okozó forma.Más szavakkal, a kutatók biokémiai elemzéssel megállapították, hogy a gyógyszerek „meggyógyították” a fertőzött sejteket.

Annak igazolására, hogy az egérsejtek valójában mentesek a prionoktól, a kutatók abbahagyták a sejtek kinakrinnal vagy klórpromazinnal történő kezelését. A prionfertőzés nem jelentkezett újra három hét alatt, ami a sejtmodellben a prionbetegség gyógyulásának küszöbének tekinthető.

A quinakrin 10-szer erősebb volt, mint a klórpromazin a prionbetegség sejtmodelljében. A betegek kezelésében azonban a klórpromazin hasznosabbnak bizonyulhat, mondja Korth, mivel könnyebben átjut a vér-agy gáton, és ezért nagyobb dózisú gyógyszert biztosíthat az agyban.

A vizsgálatban használt egérsejtek neuroblasztóma sejtek voltak, a rákos sejtek, amelyek definíció szerint folyamatosan szaporodnak. Ezek a sejtek több mint egy évtizede képezték néhány prionvizsgálat alapját, mivel érzékenyek a prionfertőzésre, és bizonyítottan legitim indikátorai az állatok prionfertőzésre adott válaszának.Hogy a gyógyszereknek lesz-e bármilyen hatása a prionbetegségben szenvedő betegekre, az majd kiderül.

A közelgő UCSF klinikai vizsgálatban az első kérdés az lesz, hogy a gyógyszerek – akár külön-külön, akár kombinációban – hatással vannak-e a prionokra előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél. A prionbetegségek az adott priontörzstől függően 3-40 évig inkubálódnak, de a tünetek megjelenése után gyorsan előrehaladnak, és általában 6-12 hónapon belül halált okoznak. Minden kezelt beteg késői stádiumú betegségben szenved. A már ritkán használt gyógyszereket az eredeti alkalmazásukhoz hasonló dózisokban fogják felírni.

A legjobb esetben a kutatók szerint a gyógyszerek meggyógyítják vagy javítják a betegek állapotát. Ez az eredmény azt jelzi, hogy a terápiák eltávolították a fertőző prionokat az agy idegsejtjéből. Ez azt is jelzi, hogy az idegsejtek valójában felépültek a prionok által okozott súlyos szerkezeti károsodásból.

Egy másik lehetőség az, hogy a gyógyszereknek sikerül eltávolítani a prionokat az agysejtekből, de maguk az idegsejtek túlságosan károsodnának ahhoz, hogy helyrehozzák magukat. Ebben az esetben a gyógyszerek talán megakadályozhatják a betegség további progresszióját, bár a betegek életének meghosszabbításában is hiábavalónak bizonyulhatnak.

Alternatív megoldásként a gyógyszerek hatástalannak bizonyulhatnak az előrehaladott betegségben szenvedő betegeknél, de végső soron hatékonynak bizonyulhatnak profilaktikusként olyan betegeknél, akik prionokkal fertőzöttek, de még nem mutatnak tüneteket. Ez a stratégia hasznosnak bizonyulhat azoknál az embereknél, akik örökölték a fertőző prionbetegségekhez vezető genetikai mutációt, valamint azoknál, akik korábban marhahúsból származó szennyeződés miatt voltak kitéve prionoknak. Hasznosnak bizonyulhat olyan állatoknál is, amelyekről feltételezhető, hogy prionbetegségnek vannak kitéve.

A gyógyszervegyületek új osztálya a vizsgálatra

Nem világos az a mechanizmus, amellyel a kinakrin és a klórpromazin eltávolítja a prionokat a prionnal fertőzött egérsejtekből. A kutatók olyan kísérleteket végeztek, amelyek azt mutatják, hogy a gyógyszerek nem kötődnek a fertőző prionhoz, ezáltal megakadályozzák a normál prionokra való átterjedést.

Azonban, bár a két vegyület sok tekintetben különbözik egymástól, közös szerkezeti jellemzőjük van – egy triciklusos (háromgyűrűs) állványzat, amelynek molekulák oldallánca nyúlik ki szerkezetük központi részéből. És úgy tűnik, hogy ez a jellemző kritikus a kábítószerek prionokkal szembeni hatásai szempontjából.

"Ezek a triciklusos vegyületek sajátos oldalláncukkal a prionellenes szerek új osztályát alkotják. Még ha maguk a kinakrin és a klórpromazin nem is fejtik ki hatásukat az emberi sejtekben, platformot kell biztosítaniuk a fejlődéshez. sok hasonló vegyület, amelyek közül némelyik kétségtelenül jobb prionellenes hatással rendelkezik, valamint jobban áthatol a vér-agy gáton. Jelenleg ezen dolgozunk" - mondta a tanulmány társszerzője, Barnaby C. H. May, PhD.. May posztdoktori ösztöndíjas a társszerző, Fred E. Cohen, MD, PhD, az UCSF orvostudomány és sejt- és molekuláris farmakológia professzora UCSF laboratóriumában.

Támpont számos neurodegeneratív betegséghez

A gyógyszerek prionokkal szembeni hatásmechanizmusaiba való betekintés betekintést nyújthat más neurodegeneratív betegségek – köztük a Huntington-kór, a Parkinson-kór és az Alzheimer-kór – természetébe – mondta Prusiner vezető szerző, mivel a bizonyítékok arra utalnak, hogy e betegségek mindegyike szintén rosszul feldolgozott vagy rosszul hajtogatott fehérjékből adódik.

"Annak a mechanizmusnak az azonosítása, amelyen keresztül a gyógyszerek megakadályozzák a prionreplikációt – ami a fehérje hibás feltekeredését okozza – betekintést nyújthat abba a mechanizmusba, amellyel más neurodegeneratív betegségekben a fehérje hibás feltekeredése következik be" – mondta Prusiner.

Ezen a tágabb fronton a vezető szerző, Korth kutatása bebizonyíthatja, hogy lenyűgöző utazásra vitte az agyba. Korth pszichiáterként végzett, mert csalódottsága miatt költözött az alaptudományok felé, mert keveset tudtak az olyan pszichiátriai betegségek hátteréről, mint a skizofrénia. Meg akarta tanulni a neurológiai állapotok vizsgálatára használt technológiát, és ezt egy „nagyon izgalmas területen” akarta megtenni."

Ennek eredményeként a Prusiner labor prionkutatására költözött. Jelenlegi tanulmányában olyan gyógyszercsoportok azonosítását tűzte ki célul, amelyekről ismert volt, hogy átjutnak a vér-agy gáton az agyba, majd tesztelte a prionképződést gátló képességüket a tenyésztett egér neuroblasztóma sejtekben. Csak egy osztályt azonosított, amely mindkét kritériumnak megfelel: a fenotiazinokat, a pszichózis kezelésére használt triciklikus gyógyszerek csoportját. Ezután megállapította, hogy egy bizonyos oldallánc szerkezetet tartalmazó fenotiazin a leghatékonyabb. Ez klórpromazin volt.

Amikor felfedezte, hogy a fenotiazinokat a metilénkékből, az 1850-es években Angliában használt festékből származtatták, megvizsgálta a festék más származékait, és megállapította, hogy az egyiknek, a quinakrinnek hasonló triciklusos állványa és ugyanaz az oldallánc szerkezete van. mint klórpromazin.

Még mindig nem tisztázott, hogy a központi oldallánc szerkezetű triciklusos vegyületek meglepő prionellenes hatásainak további kutatása új megközelítésekhez vezet-e az olyan pszichotikus rendellenességek okainak azonosítására, mint a skizofrénia.De azt mondja, Korth, úgy találja, hogy teljes kört ért el.

A tanulmányt a National Institutes of He alth támogatásaiból, valamint a G. Harold és Leila Y. Mathers Alapítvány ajándékából finanszírozták.

Az UCSF Neurológiai Osztálya a 2000-es pénzügyi évben az első helyen áll a National Institutes of He alth ösztöndíjai között, és az Egyesült Államok News & World Report 2001-es, a legjobb kórházakról szóló éves felmérésében a legjobb programok közé tartozik.

1. Prusiner 1997-ben elnyerte az élettani és orvosi Nobel-díjat, mert felfedezte, hogy a szivacsos agyvelőbántalmak néven ismert neurodegeneratív betegségek egy osztályát prionok okozzák.

2. A prionbetegségek kezelésére tervezett UCSF klinikai vizsgálatba való beiratkozással kapcsolatos információkért forduljon a Sunita de Tourreilhez a 415-514-1188 telefonszámon, az UCSF Neurodegeneratív Betegségek Intézetében.

3. Míg a prionbetegségek hagyományosan ritkák az emberekben, az elmúlt években felkeltették a világ figyelmét, mivel Európában több mint 105 tinédzser és fiatal felnőtt kapta meg a Creutzfeldt-Jakob-kór új változatát (nvCJD) szarvasmarha marhahús fogyasztásával. az állapot formája.Évente egymillió embernél alakul ki az állapot szórványos formája, amelynek nem ismert oka. Az esetek körülbelül 5-15%-a öröklődik. Egyéb fertőző prionbetegségek közé tartozik a kuru, amely a rituális kannibalizmust folytató új-guineai bennszülöttek körében alakult ki, és a iatrogén CJD, amelyet prionnal szennyezett holttest növekedési hormon és dura mater graft okoz. Prionbetegségek alakulnak ki juhoknál (súrlókór), szarvasoknál, jávorszarvasoknál és nerceknél is.

4. A prion nem hasonlít minden más betegséget okozó szerhez. Minden más kórokozó – baktériumok, vírusok, protozoonok vagy gombák – tartalmaz nukleinsavat, amely lehetővé teszi számukra a kórokozó kódjának továbbítását. Ezzel szemben a prion mentes a nukleinsavtól, helyette aminosavakból áll, mint minden fehérje.

Népszerű téma

Érdekes cikkek
Rólunk
Olvass tovább

Rólunk

A fishcustomaquariums.com webhelyről

Kapcsolatok
Olvass tovább

Kapcsolatok

A fishcustomaquariums.com oldal elérhetőségei

A fishcustomaquariums.com adatvédelmi irányelvei
Olvass tovább

A fishcustomaquariums.com adatvédelmi irányelvei

A fishcustomaquariums.com adatvédelmi irányelvei