A Rockefeller Egyetem kutatói új modellt hoztak létre annak magyarázatára, hogy a fertőző "staph" baktérium hogyan kerüli el számos széles körben használt antibiotikumot. Azt mutatják, hogy egy olyan fehérje, amelyről korábban azt hitték, hogy nem játszik szerepet a Staphylococcus aureus gyógyszerrezisztenciájában, valójában elengedhetetlen.
Az új tanulmány, amelynek társszerzője Mariana Pinho, Hermínia de Lencastre, Ph.D. és Alexander Tomasz, Ph.D., és megjelenik a Proceedings of the National Academy augusztus 21-i online kiadásában. hangsúlyozza az új antibiotikumok keresésének fontosságát, amelyek ezt a fehérjét célozzák.
"Mariana munkája azt mutatja, hogy a staphylococcusok gyógyszerrezisztenciájának régi modellje már nem tartható fenn" - mondja Tomasz, a kutatás vezető kutatója, a Rockefeller professzora.
Az antibiotikumok 1940-es évekbeli bevezetése óta a Staphylococcus aureus, a potenciálisan életveszélyes kórházi fertőzések első számú okozója, számos mechanizmust fejlesztett ki a kemoterápiás szerek potenciálisan halálos hatásainak legyőzésére. Ezek közül a bakteriális trükkök közül a legfontosabb egy idegen gén – a mecA gén – megszerzése volt, amely a penicillin és egy sor más antibiotikum mellett meticillinnel szemben is rezisztenciát biztosít, amelyek mindegyike a tudósok által a béta-laktám osztályba sorolható. antibiotikumok.
Ma az egyesült államokbeli kórházakban előforduló összes staphylococcus fertőzés csaknem felét ezek a meticillinrezisztens S. aureus (MRSA) törzsek okozzák. A baktériumok rezisztencia-mechanizmusainak molekuláris szintű tanulmányozása révén a Rockefeller-i Mikrobiológiai Laboratórium kutatói a portugáliai Universidade Nova de Lisboa, Instituto de Tecnologia Química e Biológica Molekuláris Genetikai Laboratóriumának kutatóival együtt azt remélik, hogy új stratégiák az ilyen ellenálló mikrobák elleni küzdelemhez.
A béta-laktám antibiotikumok osztálya elpusztítja a baktériumokat azáltal, hogy megköti és inaktiválja a penicillin-kötő fehérjéknek (PBP) nevezett fehérjéket, amelyek elősegítik a baktériumsejtfal felépítését. Megfelelő sejtfal nélkül a baktériumok lényegében nem tudják összetartani magukat és szétrobbannak. Az MRSA törzsek azonban áthatolhatatlanok az antibiotikumokkal szemben, mivel a megszerzett mecA gén egy kissé eltérő PBP-t - PBP2A - kódol, amelyet a béta-laktám antibiotikumok nem pusztítanak el. Korábban a tudósok úgy vélték, hogy ez az idegen PBP gyógyszerrezisztenciát biztosít azáltal, hogy teljesen átvette a natív társai szerepét a sejtfalszintézisben, ezáltal lehetővé téve a baktériumok túlélését az antibiotikumok jelenléte ellenére.
De egy de Lencastre által 1994-ben vezetett nagy tanulmány lyukat ütött a béta-laktám rezisztencia ezen modelljén: ő és Tomasz kimutatta, hogy számos más, a staphylococcusokban honos fehérje, úgynevezett segédfehérjék is szükségesek PBP2A dolgozni. Pinho genetikai technikák segítségével kiválogatta ezeket a fehérjéket, és felfedezte, hogy az egyik a PBP2.Megdöbbentő volt a megfigyelés: hogyan lehet a béta-laktám antibiotikumokra rendkívül érzékeny fehérje részt venni ezekkel a gyógyszerekkel szembeni rezisztenciában?
A kutatók most megtalálták a megoldást erre a rejtvényre. Azt mutatják, hogy az MRSA törzsekben megszerzett PBP2A együttműködik a natív PBP2 egy specifikus régiójával, hogy sejtfalat építsen béta-laktám antibiotikumok jelenlétében.
"Ez az első alkalom, hogy egy importált fehérje megtanult együttműködni egy natív fehérjével" - mondja Tomasz.
Továbbá a kutatók kimutatták, hogy a két fehérje funkcionálisan kiegészíti egymást a sejtfal szintézisében. A PBP-k általában két külön funkciót látnak el a sejtfalak keresztezett hálózatának felépítése során: összekapcsolják a cukrokat és összekapcsolják a peptideknek nevezett rövid fehérjedarabokat. A közelmúltban végzett munka azt találja, hogy a megszerzett PBP2A a peptidek összekapcsolására szolgál, míg a natív PBP2 a cukrokat köti össze.
Ez megmagyarázza, miért lehetséges, hogy a PBP2 elősegíti a rezisztenciát, miközben az antibiotikum inaktiválja.Ismeretes, hogy a béta-laktám antibiotikumok inaktiválják a PBP-ket azáltal, hogy a fehérje peptidkötő régiójához kötődnek, így a cukorkötő régió szabadon együttműködhet a rezisztencia mechanizmusában.
Az eredmények azt mutatják, hogy a PBP2 cukorkötő régiója vagy doménje jó célpont az új antibiotikumok számára. Az ezen aktivitás gátlására tervezett gyógyszerek béta-laktám antibiotikumokkal kombinálva használhatók a rezisztencia mechanizmusok letiltására és a staphylococcus baktériumok sikeres elpusztítására.
"Eredményeink azonnal egy olyan gyógyszercélpontra utalnak, amely eddig nagyrészt feltáratlan volt" - mondja Pinho.
A fertőző mikrobák antibiotikum-rezisztenciájának megjelenése világszerte komoly közegészségügyi fenyegetést jelent. Az Egészségügyi Világszervezet legutóbbi jelentése szerint "A gazdag és fejlődő országokban előforduló gyógyszerrezisztens fertőzések azzal a fenyegetéssel fenyegetnek, hogy az egykor kezelhető betegségek gyógyíthatatlanok lesznek." Az új antibiotikumok kifejlesztése és a régiek módosítása kiemelten fontos.
Ez a tanulmány online elérhető a Proceedings of the National Academy of Sciences webhelyén:
A kutatást a National Institutes of He alth Tomasz és a Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT), Tudományos és Technológiai Minisztérium, Lisszabon (Portugália) de Lencastre támogatásával finanszírozták.
Tomasz Papamarkou Plutarch mikrobiológia és fertőző betegségek professzora a Rockefeller Egyetemen. Pinho a Rockefeller vendégtudósa az Instituto de Tecnologia Química e Biológica-tól, az Universidade Nova de Lisboa-tól, Hermínia de Lencastre pedig a Rockefeller tudományos főmunkatársa, valamint az Instituto de Tecnologia BiológicaBiológica Molekuláris Genetikai Laboratóriumának vezetője.
John D. Rockefeller 1901-ben alapította a Rockefeller Egyetemet The Rockefeller Institute for Medical Research néven. A Rockefeller tudósok jelentős eredményeket értek el, köztük azt a felfedezést, hogy a DNS a genetikai információ hordozója.Az egyetem 21 Nobel-díjassal áll kapcsolatban, közülük hatan az egyetemen tartózkodnak. A Rockefeller Egyetem tudósai két egymást követő évben kapták meg a díjat: Paul Greengard neurobiológus, Ph.D. 2000-ben és Günter Blobel sejtbiológus, M.D., Ph.D. 1999-ben, fiziológiából és orvostudományból egyaránt. Jelenleg 33 oktatót választottak az Egyesült Államok Nemzeti Tudományos Akadémiájának tagjává, köztük az elnököt, Arnold J. Levine-t, Ph.D. A 2001-ben fennállásának századik évfordulóját ünneplő Rockefeller, az ország első orvosbiológiai kutatóközpontja továbbra is vezető szerepet tölt be mind a tudományos kutatás, mind a holnap tudósainak fejlesztése terén.
