2023 Szerző: Sophia Otis | [email protected]. Utoljára módosítva: 2023-05-21 01:49
Az antibiotikum-rezisztencia miatt az emberek egyre fokozódó „fegyverversenybe” kerültek a fertőző baktériumokkal, mivel a tudósok gyorsabban próbálnak új antibiotikumokat kifejleszteni, mint ahogy a baktériumok új rezisztenciastratégiákat fejlesztenek ki. Most azonban a kutatók egy új stratégiával rendelkeznek, amely felerősítheti a fajt, és a laboratóriumban reprodukálja a rezisztenciát biztosító bakteriális enzimek természetes fejlődését.
Egy argentin és mexikói tudóscsoport olyan mutációkat azonosított, amelyek megnövelték egy bakteriális enzim hatékonyságát, ami használhatatlanná teszi a penicillin és cefalosporin antibiotikumokat. Az eredmények hatékonyabb enziminhibitorokhoz vezethetnek, ha a gyógyszertervezőknek bepillantást engednek a rezisztencia következő generációjába.
Alejandro Vila, a HowardHughes Orvosi Intézet nemzetközi kutatója és munkatársai a Rosario Egyetem Molekuláris és Sejtbiológiai Intézetében Argentínában és a Mexikói Nemzeti Autonóm Egyetem Biotechnológiai Intézetében számolnak be eredményeikről a Proceedings korai online kiadásában. a Nemzeti Tudományos Akadémia 2005. szeptember 19-i héten.
Az új antibiotikumokkal és a fertőzések kezelésére szolgáló kezelésekkel egy lépéssel a rezisztencia előtt maradni óriási kihívás, mivel a baktériumok gyorsan fejlődnek, hogy elkerüljék őket. Amikor a tudósok véletlenszerű mutációkat vezettek be a baktériumokkal szembeni rezisztencia enzim génjébe, és a baktériumokat növekvő koncentrációjú antibiotikumok mellett szaporították, mindössze néhány nap kellett a kémcsőben a kábítószer-rezisztencia növekedéséhez. Végül négy olyan mutációt találtak az evolúciós enzimben, amelyek lehetővé tették a baktériumok életben maradását 64-szer nagyobb gyógyszeradag mellett, mint az az adag, amely elpusztítja a nem fejlődött enzimet hordozó baktériumokat.
„Azt utánoztuk, ami az orvosi klinikán történik, és nagyobb dózisú antibiotikumokkal szelekciós nyomást gyakoroltunk az enzimre” – mondta Vila. „Csak azok maradnak életben, akiknek van egy enzimje, amely hatékonyabban tud dolgozni.”
A kutatók kísérleteiket a cefalexin nevű gyógyszerrel végezték, amely az antibiotikumok széles körben felírt cefalosporin osztályának tagja. Ezek a gyógyszerek és a penicillinek, amelyeknek közös a β-laktámringnek nevezett kémiai gerince, a bakteriális sejtfal megbontásával fejtik ki hatásukat. A baktériumoknak β-laktamázoknak nevezett enzimjeik vannak, amelyek kettévágják a β-laktám gyűrűt, inaktiválva a gyógyszereket. A laktamáz egyik típusának inhibitorát már forgalomba hozták egy „csomagolt gyógyszer” részeként, amoxicillinnel a rezisztencia leküzdésére.
De a laktamáz enzim, amelyet Vila csoportjai tanulmányoztak, egy másik osztályba tartozik, amely egyre növekvő problémát okoz világszerte. Ez az osztály, a metallo-β-laktamázok, veszélyesebb, mondta Vila, mivel az antibiotikumok szélesebb spektruma ellen hatásos, mint például a karbapenemek. Azonban ez egy fiatalabb enzimcsoportot is képvisel, amelyek még mindig fejlődnek, és ez lehetővé tette a tudósok számára, hogy megfigyeljék ezt az evolúciót a gyors előrehaladás során.
A csoport a Bacillus cereus talajbaktériumból származó laktamáz gént használta, és az E. coli laboratóriumi törzsben tesztelte. A gén nagyon hasonló a betegséget okozó baktériumokban, például a Pseudomonasban és az Acinetobacterben található tolaktamáz génekhez, amelyek a rezisztens, nehezen kezelhető kórházi fertőzések gyakori felelősei. És majdnem azonos a Bacillus anthracisban található laktamáz génnel, amely lépfenét okoz.
A csoport által azonosított négy mutáció együttesen hétszeresére növelte az enzim hatékonyságát a cefalexin inaktiválásában. A mutációk befolyásolták az enzim aktív helyét, ahol az antibiotikum molekulák feldarabolása megy végbe. Az egyik mutációt már megtalálták a természetben, a Pseudomonas-ból származó alaktamázban.
Egyes esetekben az antibiotikum-rezisztenciával összefüggésbe hozható kompromisszum: a baktériumok sikere egy adott antibiotikum elleni küzdelemben a hatékonyság elvesztését okozhatja más antibiotikumok inaktiválásakor. De itt nem ez volt a helyzet.
„Ez a kifejlesztett enzim jobban működik a cefalexin ellen, és ugyanolyan hatékonysággal más antibiotikumoknál is” – mondta Vila. Valójában a mutáns enzim hét másik cefalosporint inaktivált ugyanolyan hatékonyan vagy jobban, mint az eredeti enzim. „Tehát nem veszített semmit, és az eredmény az, hogy a baktériumok megnövelték az ellenállási tartományát. Ez óriási aggodalomra ad okot a klinikán.”
A metallo-β-laktamázoknak a mai napig nem ismertek inhibitorai, de az irányított evolúció segíthet a tervezésükben, mondta Vila, mivel megbízható előrejelzést ad a gyógyszergyártóknak arról, hogy az enzimek következő generációja hogyan fog kinézni. képesek voltak reprodukálni a természetes evolúciót a kémcsőben, akkor hatékonyabb laktamázt tudna előállítani, amelyet célpontként használhat, így az inhibitora egy lépéssel előtte jár.”
Ez előnyhöz juttatná a tudományt a rezisztenciaversenyben, és eléggé lelassíthatja az ördögi kört ahhoz, hogy a laktamázokra át nem eresztő antibiotikumok fejlődjenek ki.
