2023 Szerző: Sophia Otis | [email protected]. Utoljára módosítva: 2023-05-21 01:49
szept. 28, 2005 – Egy monoklonális antitestnek, amely hatékonyan képes kezelni a nyugat-nílusi vírussal fertőzött egereket, van egy érdekes titka: a tudósok várakozásaival ellentétben nem akadályozza meg a vírus gazdasejtekhez való kötődését. Ehelyett az antitest valahogy leállítja a fertőzési folyamatot egy későbbi ponton.
"Ez teljes meglepetés volt számunkra, de nagyon hasznos betekintést ad nekünk" - mondja Daved Fremont főszerző, Ph. D., a Washingtoni Egyetem Orvostudományi Karának patológia és immunológia, valamint biokémia és molekuláris biofizika docense. Utca. Louis. "A megtudottak alapján most terápiás antitesteket fejlesztünk a rokon vírusok ellen, amelyek hatékonyan megállítják a fertőzési folyamatot, miután a vírus a gazdasejtekhez tapad."
Az antitest vírushoz való fizikai kötődéséről szóló részletes tanulmány érdekes támpontokat adott arra vonatkozóan, hogyan blokkolhatja a fertőzést. A tudósok bizonyítékokat találtak, amelyek arra utalnak, hogy az antitest megakadályozza, hogy a vírus átrendezze a genetikai anyagát körülvevő fehérjeburkot, miután bejutott a gazdasejtbe.
A szaporodáshoz a vírusnak meg kell változtatnia a burkát, hogy bejuttassa genetikai anyagát a sejtbe. Az injekció beadása után a vírus ráveszi a gazdasejtet, hogy több másolatot készítsen a genetikai anyagból, amelyek aztán új vírusrészecskékké vagy virionokká állíthatók össze, és kiküldhetők más gazdasejtek megfertőzésére és szaporodására. De mivel a vírus szaporodási folyamatát az antitest blokkolja, a tudósok azt gyanítják, hogy a gazdasejt végül elpusztítja a viriont.
Fremont és munkatársai, akik eredményeiket a Nature szeptember 29-i számában teszik közzé, egy új diagnosztikai rendszer kidolgozását remélik, amely képes meghatározni, hogy a Nyugat-Nílus és a rokon vírusok elleni, klinikai vizsgálatokon átesett vírusok elleni vakcinák stimulálják-e a fertőzéseket hasonló ponton megállító antitestek termelését..
2004-ben a nyugat-nílusi vírus, amely egy szúnyogok által terjesztett flavivírus, 2470 fertőzést és 88 halálesetet okozott az Egyesült Államokban. Először 1937-ben izolálták Afrikában, a Nyugat-Nílus elterjedt a Közel-Keletre, Európára és Ázsiára, mielőtt 1999-ben megérkezett volna az Egyesült Államokba. A legtöbb vírusfertőzés enyhe vagy tünetmentes, de a legyengült immunrendszerű és az 50 év felettiek fertőzései néha ólomhoz vezetnek. súlyos szövődményekhez vagy halálhoz.
A Nyugat-Nílushoz hasonlóan a dengue-láz is egy flavivírus, amelyet szúnyogcsípés terjeszt, de csak a világ intrópusi régióiban. A Centersfor Disease Control and Prevention epidemiológusai becslések szerint a dengue-láz vírus évente 100 millió fertőzést okoz világszerte.
„Jelenleg nincs hatékony és biztonságos vakcina a gyermekgyógyászati dengue-láz ellen” – mondja MichaelDiamond társszerző, M. D., Ph. D., a molekuláris mikrobiológia, a patológia és az immunológia, valamint az orvostudomány adjunktusa. "A nyugat-nílusi vírusellenanyagból származó adatainknak köszönhetően úgy gondoljuk, hogy most sokkal jobb elképzelésünk van a dengue-láz elleni vakcinák értékeléséről."
Fremont és Diamond vezette kutatócsoport a Washington Egyetemen és a Macrogenics Inc. magáncégén, amely az év elején bejelentette a hatékony nyugat-nílusi antitest azonosítását. A vírussal szembeni sebezhetőség fokozása érdekében genetikailag módosított egerek során azt találták, hogy az új antitestek befecskendezése több mint 90 százalékra növelheti a vírussal fertőzött egerek túlélési arányát.
A Macrogenics tudósai azokon az előzetes vizsgálatokon dolgoznak, amelyek szükségesek ahhoz, hogy a nyugat-nílusi antitestet embereken is teszteljék. Eközben a WashingtonUniversity kutatói tudni akarták, miért olyan hatékony az új antitest.
Az antitestek általában úgy működnek, hogy megkötődnek a betolakodókkal, hogy megjelöljék őket fogyasztásra és elpusztításra az immunrendszer makrofágokként ismert sejtjei által. A korábbi vizsgálat során, amely számos potenciális nyugat-nílusi antitestet szűrt, a tudósok azt találták, hogy a legerősebb antitestek mindegyike a vírusburok külső részét alkotó fehérje adott szakaszához kötődik. Egyetlen vírusrészecske vagy virion buroka ennek a fehérjének 180 kópiájából áll.
Az új tanulmányhoz a tudósok fehérjekristályos technikával meghatározták a burokfehérje célrégiójához kötődő egyetlen antitest részletes szerkezetét. A tudósok részletesebben meg tudták erősíteni azokat a korábbi megfigyeléseket, amelyek arra utalnak, hogy az antitest a nyugat-nílusi vírus összes törzsével szemben terápiás hatású lesz.
Ezek az adatok alapján megjósolták, hogy a sikeres antitest több példánya hogyan fog kötődni egy virionhoz.
"Megdöbbenve tapaszt altuk, hogy az antitest a teljes vírusburokban lévő célrégió 180 kópiájából csak 120-hoz képes megtapadni" - mondja Grant Nybakken, a Washingtoni Egyetem M. D./Ph. D. hallgató, aki a tanulmány vezető szerzője volt.
További tesztek kimutatták, hogy a fertőzést megállító antitestekkel borított virionok továbbra is kötődhetnek a gazdasejtekhez, míg a fertőzés megállításában kevésbé hatékony antitestek hatékonyabban tudták megakadályozni, hogy a virion kötődjön a gazdasejtekhez.
Hogyan bizonyul az az antitest, amely jobban megakadályozza a vírus gazdasejtekhez való kötődését, hogy rosszabb a fertőzések kezelésében? A kulcs a fertőzés antitest-függő fokozódása (ADE) néven ismert elméletben rejlik, amelyet a dengue-vírus kémcsőben végzett vizsgálatai során figyeltek meg, és fontos lehet a dengue-vérzéses láz kialakulásában.
Ez az elmélet azt sugallja, hogy a dengue-láz és más vírusok olyan trükköket fejlesztettek ki, amelyek lehetővé teszik, hogy a makrofágokban, az immunsejtekben szaporodjanak, amelyek általában elfogyasztják és elpusztítják az antitestekkel borított tárgyakat. Valójában ezek a trükkök az ellenanyagokat, amelyeknek halálos ítéletnek kell lenniük, sejtekbe jutnak, ahol a betolakodók szaporodhatnak.
Fremont figyelmeztet arra, hogy ezt a jelenséget nem észlelték a nyugat-nílusi vírusban, de megjegyzi, hogy amikor kollégáival számos antitestet teszteltek a Nyugat-Nílus makrofágokon belüli szaporodásának megakadályozására, azt találták, hogy csak a terápiás antitestek blokkolják a vírus szaporodását.. A terápiás antitestek azon képessége, hogy megállítsák a szaporodást a makrofágokban, akkor működött, ha a virionok egyidejűleg voltak kitéve olyan antitesteknek, amelyekről ismert, hogy fokozzák a fertőzést.
"A terápiás antitestek azt is megakadályozzák, hogy a vírus megfelelően fecskendezze be genetikai anyagát a makrofágokba? Ez csábító lehetőség, de még nincs bizonyítékunk ennek bizonyítására" - mondja.
Nybakken GE, Oliphant T, Johnson S, Burke S, Diamond MS és Fremont DH. A nyugat-nílusi vírus terápiás antitesttel történő semlegesítésének strukturális alapja. Nature, 2005. szeptember 29.
A Pediatric Dengue Vaccine Research Institute, a National Institutes of He alth és a Midwest Regional Excellence Center of Excellence for Biodefense and Emerging Infectious Diseases Research finanszírozása támogatta ezt a kutatást.
