2023 Szerző: Sophia Otis | [email protected]. Utoljára módosítva: 2023-05-21 01:49
A malária elleni gyógyszerek és oltások új célpontjainak keresése közben a Howard Hughes Medical Institute (HHMI) orvostanhallgató munkatársából álló csapat alapvető betekintést nyert az evolúcióval kapcsolatban: a különböző fajok különböző módon használják fel a hasonló fehérjekészleteket.
"Megfigyeltük, hogy az organizmusok sok hasonló fehérjét oszthatnak meg, de nagyon kevés párhuzamos funkciójuk van közöttük" - mondta Taylor Sittler, a Massachusetts Egyetem orvostanhallgatója, Worcester, Massachusetts. "Például a Plasmodium falciparum - a maláriát okozó parazita - számos fehérjét oszt meg emberi gazdájával, amelyek részt vesznek a kromoszómák kialakításában a sejtosztódás során, de ezek a fehérjék különböző módon kölcsönhatásba léphetnek, különböző sejtpályákat és akár teljesen eltérő funkciókat is létrehozva. Ez ellentmond annak a jelenleg elfogadott paradigmának, miszerint a megosztott fehérjék egyszerűen azért lépnek kölcsönhatásba, mert génjeik konzerváltak. Elég váratlan volt” – tette hozzá.
A malária a tuberkulózis és az AIDS után a harmadik vezető fertőző betegségek okozta halálozási ok a világon. Az Egészségügyi Világszervezet becslése szerint a parazita évente mintegy 300 millió embernél okoz akut megbetegedéseket, ami körülbelül 2,7 millió ember halálát okozza.
Sittler, aki a kutatást a San Diego-i Kaliforniai Egyetemen (UCSD) töltött HHMI-ösztöndíj évében végezte, társszerzője a Nature folyóirat 2005. november 3-i számában megjelent cikknek. A lap társszerzője az UCSD két munkatársa, Silpa Suthram, Ph. D. a bioinformatika kandidátusa és Trey Ideker, a biomérnöki adjunktus.
A csapat a felfedezést a P. falciparum fehérjehálózatainak összehasonlítása során tette négy modellszervezet fehérjehálózataival: élesztőgomba, gyümölcslegyek, orsóférgek és Helicobacter pylori, a gyomorfekélyt okozó baktérium. Elemzésük a HHMI kutatója, Stanley Fields, a seattle-i Washingtoni Egyetem genetikai és élesztőgenomszakértője által kidolgozott és a Nature ugyanebben a számában közzétett adatokra épült.
A felfedezés a proteomika, a fehérjék szisztematikus tanulmányozásának feltörekvő erejét mutatja be. Ha egy szervezet génjei tartalmazzák a tervrajzot, akkor a fehérjék a fűrészáru, a zsindely és más építőanyagok. Proteomikai kutatók azt vizsgálják, hogy a fehérjék – amelyek a legnagyobb biológiai molekulák – hogyan tartják össze a sejtet, kommunikálnak más sejtekkel, dolgozzák fel a tápanyagokat energiává, és hogyan látnak el különféle egyéb feladatokat. A különböző organizmusok fehérjéinek összehasonlításával a kutatók azonosítani tudják az egyes fehérjéket a sejtpályákon belül. Betegséget okozó szervezetek esetében ez új ötletekhez vezethet a kórokozó lefegyverzésére vonatkozóan.
Sittler és munkatársai az UCSD-n, ahol biomérnöki mesterfokozatot szerzett, kifejlesztettek egy – olyasmit, amiben a Plasmodium kiváló az emberekben –, „lehet, hogy az ezekkel a fehérjékkel kölcsönhatásba lépő fehérjék szintén részt vesznek a vörösvérsejtek behatolásában."
Vagy ahogyan az első társszerző, Suthram fogalmazott: "A fehérjekölcsönhatás-elemzés egy második információforrást ad a szervezetről. Most már összehasonlíthatja a DNS-szekvenciát és a fehérjehálózatokat is. Ezt teszi a PathBlast."
A tudósok nagyon kevés fehérjehálózat működését értik, részben azért, mert a proteomika viszonylag új terület. Sittler és kollégái kifejlesztették a PathBlast-ot, hogy segítsenek pótolni néhány hiányosságot. A fehérjekölcsönhatások ezreinek átvizsgálása során a PathBlast kiemeli az egyik szervezet hálózatait, amelyek hasonlónak tűnnek egy másik szervezetéhez. A kutatók ezeket "konzervált hálózatoknak" nevezik.
A PathBlast segítségével Sittler és munkatársai konzervált hálózatokat kerestek a P. falciparum és a négy modellszervezet között, remélve, hogy tippeket találnak a parazita működésére vonatkozóan. "Reméltük, hogy találunk néhány fehérjét, amelyek kiváló célpontok lehetnek oltásoknak vagy új gyógyszereknek" - mondta Sittler.
Ehelyett azt fedezték fel, hogy a P. falciparum nagyon különbözik a többi organizmustól. Csak három fehérjehálózatot oszt meg az élesztővel, és egyet sem a gyümölcslégyekkel, orsóférgekkel vagy fekélyt okozó baktériumokkal. Ezzel szemben az élesztő és a gyümölcslégy 61 fehérjehálózaton osztoznak.
"Ez arra mutat, hogy a fehérje működése megváltozhat, néha drámaian, a DNS-szekvencia viszonylag kis változásával" - mondta Sittler. "Megváltoztathat néhány bázispárt, és a fehérje teljesen más szerepet kaphat." Vagy, kibővítve az építési analógiát, "egy szögnek egyszerűen meg kell hajlítania, és hirtelen van egy horog."
"Ez egy fontos dokumentum" - mondta Joseph Vinetz, az UCSD rendszerbiológusa és a HHMI-NIH egykori kutatója, aki a maláriát laboratóriumban és terepen tanulmányozza Peruban. "Ez azt mutatja, hogy a Plasmodium felhasználható a mögöttes biológiai mechanizmusok megismerésére, akárcsak más modellszervezetek."
A korábbi vizsgálatokból, amelyekben a P. falciparum genomját hasonlították össze más fajokéval, a tudósok már tudták, hogy a parazita egy evolúciós furcsaság – 5334 fehérjéjének több mint 60 százaléka nem található meg más szervezetekben. Sittler azonban megállapította, hogy a fehérjehálózat megőrzésének mértéke még kisebb. "Arra számítottunk, hogy a Plasmodium más lesz. Ez egy olyan organizmuscsoport, kötelező paraziták része, amelyek különböznek a baktériumoktól és az összes többi többsejtű szervezettől" - mondta. "De statisztikailag, amikor elkezdtük vizsgálni a fehérjehálózatokat, az eltérés mértéke messze meghaladta a vártnál."
Azonban az egyik fehérjehálózat, amelyen a P. falciparum osztozik az élesztővel – a sejtinvázióban szerepet játszó komplexumban –, végül segíthet a csapatnak elérni eredeti célját. "Azonosítottunk egy Plasmodium komplexet, amely kulcsfontosságú lehet a malária kezelésére szolgáló gyógyszerek hatásmechanizmusának jobb megértéséhez, és fehérjecélpontokat biztosítanak az új gyógyszerek számára" - mondta Sittler.
